2019年4月19日Science期刊精华
本周又有一期新的science期刊（2019年4月19日）发布，它有哪些精彩研究呢？
图片来自science期刊。
1.science：开发出一种检测crispr脱靶效应的新方法---discover-seq
doi:10.1126/science.aav9023; doi:10.1126/science.aax1827
自从crispr基因组编辑技术于2012年诞生以来，已经显示出治疗许多难治性疾病的巨大希望。然而，在治疗相关的细胞类型中鉴定潜在的脱靶效应，仍然是将治疗方法转移到临床应用的主要障碍。如今，来自美国加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校、格拉德斯通研究所和瑞典阿斯利康公司的研究人员开发出一种可靠的方法来实现这一目标。相关研究结果发表在2019年4月19日的science期刊上，论文标题为“unbiased detection of crispr off-targets in vivo using discover-seq”。
crispr通过在特定位置切割dna来编辑人的基因组。所面临的挑战是确保这种工具不会在其他地方进行切割，即一种被称为“脱靶效应”的dna损伤，这可能会带来无法预料的后果。wienert博士说，“当crispr进行切割时，dna会被破坏。为了生存，细胞将许多不同的dna修复因子募集到基因组中的特定位点上以修复断裂并将切割末端连接在一起。如果我们能够找到这些dna修复因子的位置，我们就可以鉴定出被crispr切割的位点。”
为了测试这种想法，他们研究了一组不同的dna修复因子。发现其中一种称为mre11的dna修复因子是dna切割位点的第一批响应者之一。他们利用mre11开发了一种名为discover-seq的新技术，可以识别出crispr切割基因组的确切位点。
corn说，“鉴于我们的方法依赖于细胞的自然修复过程来识别切割位点，它是一种侵入性更小、更可靠的方法。我们能够在诱导性多能干细胞、患者细胞和小鼠中测试我们新开发的discover-seq方法，我们的研究结果表明这种方法可潜在地用于任何系统，而不仅仅是在实验室中。”
2.science：揭示肿瘤抑制基因bap1失活为何仅促进肿瘤在特定组织中形成
doi:10.1126/science.aav4902
肿瘤抑制基因的丧失导致一小部分癌症出现在特定组织中。由肿瘤抑制基因发生突变引起的恶性肿瘤具有不明原因的组织倾向性。比如，一种称为bap1的肿瘤抑制基因编码组蛋白h2a的去泛素化酶，但是生殖细胞中的bap1突变主要与葡萄膜黑色素瘤和间皮瘤存在关联。
来自美国基因泰克公司的研究人员在一种bap1诱导性癌症小鼠模型中，针对这种组织选择性如何作用于肿瘤抑制基因bap1提供了一种解释。相关研究结果发表在2019年4月19日的science期刊上，论文标题为“intrinsic apoptosis shapes the tumor spectrum linked to inactivation of the deubiquitinase bap1”。
研究人员发现在包括小鼠胚胎干细胞、成纤维细胞、肝细胞和胰腺细胞在内的大多数细胞中，bap1缺失会导致细胞凋亡，但是这不会诱导黑素细胞和间皮细胞凋亡。但是在形成肿瘤的组织中，即便bap1不存在，具有抗凋亡作用的基因遭受的调节差异也会允许这些组织中的细胞存活下来。至少对这种肿瘤抑制基因而言，它的失活通常会导致细胞凋亡。然而，这种机制在一部分组织中失效了，从而允许这些组织中的细胞发生增殖并导致肿瘤产生。
泛素连接酶rnf2通过让组蛋白h2a发生单泛素化而使得基因受到沉默。在缺乏bap1的细胞中，它通过抑制促存活基因bcl2和mcl1的表达来促进细胞凋亡。相比之下，黑素细胞中的bap1缺失对促存活基因的表达几乎没有影响，但会诱导基因mitf表达。
3.science：我国李亦学课题组和杨辉课题组揭示胞嘧啶碱基编辑器诱导大量的单位点脱靶突变
doi:10.1126/science.aav九973; doi:10.1126/science.aax1827
基因组编辑在治疗由致命性突变引起的遗传疾病上有很大的潜力。对基因组编辑的脱靶效应进行全面分析是验证这种编辑实用性所必需的。科学家们已开发出多种方法来检测全基因组范围内的基因编辑脱靶位点。然而，这些方法并不适用于检测体内的单核苷酸变异（snv）。
中国科学院的李亦学（yixue li）课题组、杨辉（hui yang）课题组和美国斯坦福大学的lars m. steinmetz课题组开发出一种称为goti（genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection, 利用双细胞胚胎注射进行全基因组脱靶分析）的方法来评估三种经常使用的基因编辑工具---crispr/cas9、胞嘧啶碱基编辑器3（be3, rapobec1-ncas9-ugi）、腺嘌呤碱基编辑器7.10（abe7.10, tada-tada*-ncas9）---诱导的脱靶效应。简言之，这些研究人员将crispr/cas9、be3或abe7.10与cre mrna一起注射到源自ai9（cag-loxp-stop-loxp-tdtomato）小鼠的双细胞胚胎的卵裂球中。在胚胎期第14.5天（ed14.5）时，基于tdtomato的表达，利用荧光活化细胞分选方法（facs）对经过编辑的卵裂球和未经过编辑的卵裂球的后代细胞进行分选。与此同时，在ed14.5时，整个胚胎也很容易经消化后获得足够的单细胞。他们随后对tdtomato阳性细胞和tdtomato阴性细胞单独地进行全基因组测序（wgs）。以来自相同胚胎的tdtomato阴性样本作为对照，利用三种算法对来自相同胚胎的tdtomato阳性样本中的snv和indel（insertion or deletion, 插入或删除）进行研究。
这项研究分为了12个组：一个cre组（cre-only, 仅注射cre）、6个具有或不具有单向导rna（sgrna）的cas9组（cas9、cas9-lacz、cas9-pde6b、cas9-tyr-a、cas9-tyr-b和cas9-tyr-c）、三个具有或不具有sgrna的be3组（be3、be3-tyr-c和be3-tyr-d）和两个具有或不具有sgrna的abe组（abe7.10和abe7.10-tyr-e）。首先，他们通过桑格测序（sanger sequencing）在胚胎8细胞和ed14.5时验证了他们的方法在胚胎中的在靶效率。为了进一步探究在靶效率和潜在的全基因组脱靶效应，他们对来自ed14.5胚胎的46个样本进行全基因组测序，并证实cas9、be3和abe7.10在tdtomato阳性细胞中高效地诱导indel和核苷酸替换。
研究人员在经过be3处理的胚胎中，发现了平均每个胚胎存在283个snv，这一水平至少要比在经过cre或cas9处理的胚胎中观察到的高出20倍。相反之下，在经过abe7.10处理的胚胎中，平均每个胚胎存在10个snv，这一频率接近于自发性突变率。他们进一步地将在be3-only组（即仅注射be3的组）中鉴定出的脱靶位点与在be3-tyr-c组或be3-tyr-d组中鉴定出的脱靶位点进行了比较，并发现sgrna的存在并不诱导显著高的snv（p=0.21，kruskal-wallis test）。此外，这些变异是在tdtomato阳性细胞而不是在tdtomato阴性细胞中特异地鉴定出的。
在经过be3编辑的细胞中鉴定出的90%以上的snv是g>a或c>t，这一突变偏好并没有在经过cre、cas9或abe7.10处理的细胞中观察到。这一突变偏好与apobec1本身的突变偏好相同，这表明这些突变并不是自发的而是由be3编辑诱导的。之前的研究已表明apobec家族的几个成员（包括apobec1）发挥作用需要单链dna。与此相一致的是，研究人员的分析表明由be3诱导的snv在转录区域中显著富集，特别是在高度表达的基因中。有趣的是，这些脱靶位点中的任何一个并不与经过be3处理的胚胎中观察到的相同，而且也不与预测的脱靶突变发生重叠。此外，也并未在脱靶序列和靶序列之间观察到相似性，然而，预测的排名靠前的脱靶位点与be3的在靶位点存在着较高的序列相似性。因此，be3引起的脱靶snv并不依赖于sgrna并且可能是由apobec1过度表达导致的。
在经过be3处理的胚胎中观察到的1698个snv中，26个snv位于外显子中，其中的14个导致非同义变化。这些研究人员成功地将通过pcr扩增了其中的20个snv并通过桑格测序证实了它们的存在。他们还发现1个snv位于一个原癌基因中，13个snv位于肿瘤抑制基因中，这就让人对be3编辑的致癌风险感到担忧。这种风险可能通过表达较低数量的be3加以降低。然而，他们发现当表达较低数量的be3时，在靶效率逐渐降低。
令人关注的是，研究发现大量新生突变是由be3诱导的，这一点在之前的研究中并未报道过。一种可能的解释是goti研究了源自单个经过基因编辑的卵裂球的细胞群体，而之前的研究使用了大量的细胞群体，在那里，编辑是可变的，而且由于细胞群体平均化，这会导致随机的脱靶信号丢失。不同于be3的是，abe7.10并不导致snv数量增加，这很可能是缺乏tada的dna结合能力。这些碱基编辑器的脱靶效应可能通过降低apobec1的dna结合能力或者使用不同的胞苷脱氨酶版本来加以降低。总之，goti可用于研究多种基因编辑工具的脱靶效应，而且不受在不同个体中存在的单核苷酸多态性（snp）的干扰。
4.science：中科院高彩霞课题组发现胞嘧啶碱基编辑器引发意想不到的全基因组脱靶突变
doi:10.1126/science.aaw7166;doi:10.1126/science.aax1827
中国科学院的高彩霞（caixia gao）课题组通过对作为一种重要的作物物种的水稻进行全基因组测序对胞嘧啶碱基编辑器（be3和hf1-be3）和腺嘌呤碱基编辑器（abe）产生的脱靶突变进行全面调查。他们发现胞嘧啶碱基编辑器（be3和hf1-be3）诱导全基因组脱靶突变。相关研究结果于2019年2月28日在线发表在science期刊上，论文标题为“cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice”。
在这项研究中，高彩霞课题组选择了三种广泛使用的碱基编辑器：be3、高保真be3（hf1-be3）和abe，其中be3和hf1-be3属于胞嘧啶碱基编辑器（cbe）。将靶向11个基因组位点的总共14个碱基编辑器构造体通过农杆菌转化方法转化到水稻中。他们利用全基因组测序对由be3、hf1-be3或abe编辑的再生t0水稻植物；经过这些碱基编辑器转化但没有经过sgrna转化的水稻植物以及两个对照组水稻植物（即野生型水稻和转基因水稻的无效分离株）进行分析。
这些碱基编辑器组（即be3组、hf1-be3组和abe组）和对照组在发现的插入或删除（insertion or deletion, indel）数量上没有显著差异。相反之下，be3组和hf1-be3组要比abe组和对照组具有显著更多的单核苷酸变异（snv）。
在碱基编辑器组和对照组中，每株水稻植物的c>t单核苷酸变异（snv）的平均数量为：203（be3）、347（hf1-be3）、88（abe）和105（对照组）。因此，be3组和hf1-be3组水稻植物中的c>t单核苷酸变异数量分别比对照组水稻植物高94.5％和231.9％。
由高彩霞课题组产生的数据表明是be3和hf1-be3，而并不是abe，在水稻中诱导全基因组脱靶突变。这些脱靶突变主要是c>t单核苷酸变异，在转录的基因区域中富集，通过当前的计算机方法是无法预测的。含有胞嘧啶脱氨酶的碱基转化单元可能是由be3和hf1-be3引发的较高数量的脱靶单核苷酸变异的原因，因而需要加以优化以提高胞嘧啶碱基编辑器（be3和hf1-be3）的特异性。
5.science：揭示数千个神经元在口渴-解渴周期中变得活跃
doi:10.1126/science.aav3932; doi:10.1126/science.aax1512
来自美国斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的研究人员利用一种新工具记录了小鼠大脑中因口渴和解渴引起的数千个神经元激活。相关研究结果于2019年4月4日在线发表在science期刊上，论文标题为“thirst regulates motivated behavior through modulation of brainwide neural population dynamics”。在这篇论文中，他们描述了在口渴-解渴周期中对小鼠大脑的研究以及获得的发现。
口渴是严肃的事情---如果没有摄入水，人体就不能坚持很久。这是一项非常重要的活动，研究人员猜测大脑的许多部分可能通过产生口渴的感觉和对液体的摄入作出反应来触发对水的渴望。为了确定是否确实如此，他们使用一种新工具来研究经历口渴-解渴周期（thirst and quenching cycle）的小鼠。
这种新设备被称为neuropixel探头，它允许人们一次性记录数千个神经元的神经活动---这种设备有一个非常细的可以微创方式直接插入大脑中的轴。通过这种新工具，研究人员能够记录23881个神经元在87次实验中放电，覆盖了21只小鼠的34个大脑区域。
研究人员设定的目标是记录在口渴-解渴周期中大脑不同部位的神经元放电，这是为了了解大脑在这个关键过程中如何发挥作用。他们能够通过监测钠水平和血液渗透压来检测小鼠的口渴，而且他们指出，大脑也使用穹窿下器官（subfornical organ）上的细胞进行这样的监测。当钠水平和血液渗透压较低时，这些细胞向大脑的其他部分发送信号以便触发口渴感。
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图片来自science期刊。
1.science：开发出一种检测crispr脱靶效应的新方法---discover-seq
doi:10.1126/science.aav9023; doi:10.1126/science.aax1827
自从crispr基因组编辑技术于2012年诞生以来，已经显示出治疗许多难治性疾病的巨大希望。然而，在治疗相关的细胞类型中鉴定潜在的脱靶效应，仍然是将治疗方法转移到临床应用的主要障碍。如今，来自美国加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校、格拉德斯通研究所和瑞典阿斯利康公司的研究人员开发出一种可靠的方法来实现这一目标。相关研究结果发表在2019年4月19日的science期刊上，论文标题为“unbiased detection of crispr off-targets in vivo using discover-seq”。
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研究人员发现在包括小鼠胚胎干细胞、成纤维细胞、肝细胞和胰腺细胞在内的大多数细胞中，bap1缺失会导致细胞凋亡，但是这不会诱导黑素细胞和间皮细胞凋亡。但是在形成肿瘤的组织中，即便bap1不存在，具有抗凋亡作用的基因遭受的调节差异也会允许这些组织中的细胞存活下来。至少对这种肿瘤抑制基因而言，它的失活通常会导致细胞凋亡。然而，这种机制在一部分组织中失效了，从而允许这些组织中的细胞发生增殖并导致肿瘤产生。
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3.science：我国李亦学课题组和杨辉课题组揭示胞嘧啶碱基编辑器诱导大量的单位点脱靶突变
doi:10.1126/science.aav九973; doi:10.1126/science.aax1827
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中国科学院的李亦学（yixue li）课题组、杨辉（hui yang）课题组和美国斯坦福大学的lars m. steinmetz课题组开发出一种称为goti（genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection, 利用双细胞胚胎注射进行全基因组脱靶分析）的方法来评估三种经常使用的基因编辑工具---crispr/cas9、胞嘧啶碱基编辑器3（be3, rapobec1-ncas9-ugi）、腺嘌呤碱基编辑器7.10（abe7.10, tada-tada*-ncas9）---诱导的脱靶效应。简言之，这些研究人员将crispr/cas9、be3或abe7.10与cre mrna一起注射到源自ai9（cag-loxp-stop-loxp-tdtomato）小鼠的双细胞胚胎的卵裂球中。在胚胎期第14.5天（ed14.5）时，基于tdtomato的表达，利用荧光活化细胞分选方法（facs）对经过编辑的卵裂球和未经过编辑的卵裂球的后代细胞进行分选。与此同时，在ed14.5时，整个胚胎也很容易经消化后获得足够的单细胞。他们随后对tdtomato阳性细胞和tdtomato阴性细胞单独地进行全基因组测序（wgs）。以来自相同胚胎的tdtomato阴性样本作为对照，利用三种算法对来自相同胚胎的tdtomato阳性样本中的snv和indel（insertion or deletion, 插入或删除）进行研究。
这项研究分为了12个组：一个cre组（cre-only, 仅注射cre）、6个具有或不具有单向导rna（sgrna）的cas9组（cas9、cas9-lacz、cas9-pde6b、cas9-tyr-a、cas9-tyr-b和cas9-tyr-c）、三个具有或不具有sgrna的be3组（be3、be3-tyr-c和be3-tyr-d）和两个具有或不具有sgrna的abe组（abe7.10和abe7.10-tyr-e）。首先，他们通过桑格测序（sanger sequencing）在胚胎8细胞和ed14.5时验证了他们的方法在胚胎中的在靶效率。为了进一步探究在靶效率和潜在的全基因组脱靶效应，他们对来自ed14.5胚胎的46个样本进行全基因组测序，并证实cas9、be3和abe7.10在tdtomato阳性细胞中高效地诱导indel和核苷酸替换。
研究人员在经过be3处理的胚胎中，发现了平均每个胚胎存在283个snv，这一水平至少要比在经过cre或cas9处理的胚胎中观察到的高出20倍。相反之下，在经过abe7.10处理的胚胎中，平均每个胚胎存在10个snv，这一频率接近于自发性突变率。他们进一步地将在be3-only组（即仅注射be3的组）中鉴定出的脱靶位点与在be3-tyr-c组或be3-tyr-d组中鉴定出的脱靶位点进行了比较，并发现sgrna的存在并不诱导显著高的snv（p=0.21，kruskal-wallis test）。此外，这些变异是在tdtomato阳性细胞而不是在tdtomato阴性细胞中特异地鉴定出的。
在经过be3编辑的细胞中鉴定出的90%以上的snv是g>a或c>t，这一突变偏好并没有在经过cre、cas9或abe7.10处理的细胞中观察到。这一突变偏好与apobec1本身的突变偏好相同，这表明这些突变并不是自发的而是由be3编辑诱导的。之前的研究已表明apobec家族的几个成员（包括apobec1）发挥作用需要单链dna。与此相一致的是，研究人员的分析表明由be3诱导的snv在转录区域中显著富集，特别是在高度表达的基因中。有趣的是，这些脱靶位点中的任何一个并不与经过be3处理的胚胎中观察到的相同，而且也不与预测的脱靶突变发生重叠。此外，也并未在脱靶序列和靶序列之间观察到相似性，然而，预测的排名靠前的脱靶位点与be3的在靶位点存在着较高的序列相似性。因此，be3引起的脱靶snv并不依赖于sgrna并且可能是由apobec1过度表达导致的。
在经过be3处理的胚胎中观察到的1698个snv中，26个snv位于外显子中，其中的14个导致非同义变化。这些研究人员成功地将通过pcr扩增了其中的20个snv并通过桑格测序证实了它们的存在。他们还发现1个snv位于一个原癌基因中，13个snv位于肿瘤抑制基因中，这就让人对be3编辑的致癌风险感到担忧。这种风险可能通过表达较低数量的be3加以降低。然而，他们发现当表达较低数量的be3时，在靶效率逐渐降低。
令人关注的是，研究发现大量新生突变是由be3诱导的，这一点在之前的研究中并未报道过。一种可能的解释是goti研究了源自单个经过基因编辑的卵裂球的细胞群体，而之前的研究使用了大量的细胞群体，在那里，编辑是可变的，而且由于细胞群体平均化，这会导致随机的脱靶信号丢失。不同于be3的是，abe7.10并不导致snv数量增加，这很可能是缺乏tada的dna结合能力。这些碱基编辑器的脱靶效应可能通过降低apobec1的dna结合能力或者使用不同的胞苷脱氨酶版本来加以降低。总之，goti可用于研究多种基因编辑工具的脱靶效应，而且不受在不同个体中存在的单核苷酸多态性（snp）的干扰。
4.science：中科院高彩霞课题组发现胞嘧啶碱基编辑器引发意想不到的全基因组脱靶突变
doi:10.1126/science.aaw7166;doi:10.1126/science.aax1827
中国科学院的高彩霞（caixia gao）课题组通过对作为一种重要的作物物种的水稻进行全基因组测序对胞嘧啶碱基编辑器（be3和hf1-be3）和腺嘌呤碱基编辑器（abe）产生的脱靶突变进行全面调查。他们发现胞嘧啶碱基编辑器（be3和hf1-be3）诱导全基因组脱靶突变。相关研究结果于2019年2月28日在线发表在science期刊上，论文标题为“cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice”。
在这项研究中，高彩霞课题组选择了三种广泛使用的碱基编辑器：be3、高保真be3（hf1-be3）和abe，其中be3和hf1-be3属于胞嘧啶碱基编辑器（cbe）。将靶向11个基因组位点的总共14个碱基编辑器构造体通过农杆菌转化方法转化到水稻中。他们利用全基因组测序对由be3、hf1-be3或abe编辑的再生t0水稻植物；经过这些碱基编辑器转化但没有经过sgrna转化的水稻植物以及两个对照组水稻植物（即野生型水稻和转基因水稻的无效分离株）进行分析。
这些碱基编辑器组（即be3组、hf1-be3组和abe组）和对照组在发现的插入或删除（insertion or deletion, indel）数量上没有显著差异。相反之下，be3组和hf1-be3组要比abe组和对照组具有显著更多的单核苷酸变异（snv）。
在碱基编辑器组和对照组中，每株水稻植物的c>t单核苷酸变异（snv）的平均数量为：203（be3）、347（hf1-be3）、88（abe）和105（对照组）。因此，be3组和hf1-be3组水稻植物中的c>t单核苷酸变异数量分别比对照组水稻植物高94.5％和231.9％。
由高彩霞课题组产生的数据表明是be3和hf1-be3，而并不是abe，在水稻中诱导全基因组脱靶突变。这些脱靶突变主要是c>t单核苷酸变异，在转录的基因区域中富集，通过当前的计算机方法是无法预测的。含有胞嘧啶脱氨酶的碱基转化单元可能是由be3和hf1-be3引发的较高数量的脱靶单核苷酸变异的原因，因而需要加以优化以提高胞嘧啶碱基编辑器（be3和hf1-be3）的特异性。
5.science：揭示数千个神经元在口渴-解渴周期中变得活跃
doi:10.1126/science.aav3932; doi:10.1126/science.aax1512
来自美国斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的研究人员利用一种新工具记录了小鼠大脑中因口渴和解渴引起的数千个神经元激活。相关研究结果于2019年4月4日在线发表在science期刊上，论文标题为“thirst regulates motivated behavior through modulation of brainwide neural population dynamics”。在这篇论文中，他们描述了在口渴-解渴周期中对小鼠大脑的研究以及获得的发现。
口渴是严肃的事情---如果没有摄入水，人体就不能坚持很久。这是一项非常重要的活动，研究人员猜测大脑的许多部分可能通过产生口渴的感觉和对液体的摄入作出反应来触发对水的渴望。为了确定是否确实如此，他们使用一种新工具来研究经历口渴-解渴周期（thirst and quenching cycle）的小鼠。
这种新设备被称为neuropixel探头，它允许人们一次性记录数千个神经元的神经活动---这种设备有一个非常细的可以微创方式直接插入大脑中的轴。通过这种新工具，研究人员能够记录23881个神经元在87次实验中放电，覆盖了21只小鼠的34个大脑区域。
研究人员设定的目标是记录在口渴-解渴周期中大脑不同部位的神经元放电，这是为了了解大脑在这个关键过程中如何发挥作用。他们能够通过监测钠水平和血液渗透压来检测小鼠的口渴，而且他们指出，大脑也使用穹窿下器官（subfornical organ）上的细胞进行这样的监测。当钠水平和血液渗透压较低时，这些细胞向大脑的其他部分发送信号以便触发口渴感。
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